Элизария концентрат для приготовления раствора для инфузий 10мг/мл 30мл № 1

Фармацевтическое
Препарат Элизария допускается смешивать только с 0,9 % раствором натрия хлорида, 0,45 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

1 мл концентрата содержит:
Действующее вещество:
экулизумаб (rEclz) 10 мг
Вспомогательные вещества:
натрия дигидрофосфата моногидрат,
натрия гидрофосфата гептагидрат,
натрия хлорид,
полисорбат 80,
вода ддя инъекций - до 1 мл.

• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.
• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.
• Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.
• Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, "приливы" крови.
• Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.
• Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз.
• Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.
• Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха.
• Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парастезии; нечасто - обморок.
• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.
• Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.
• Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.
• Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.
• Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.
• Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Случаи передозировки экулизумаба неизвестны.

Внутривенно капельно в течение 25-45 минут для взрослых и в течение 1-4 часов для пациентов детского возраста.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Курс лечения для взрослых пациентов (старше 18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.
Начальный цикл: 600 мг препарата Элизария 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия: 900 мг препарата Элизария на 5-й неделе, с последующим введением 900 мг препарата Элизария каждые 14 ± 2 дней.
Для пациентов с ПНГ моложе 18 лет доза препарата Элизария определяется в зависимости от веса.
Атипичный гемолитико-уремический синдром
Курс лечения для взрослых пациентов (старше 18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.
Начальный цикл: 900 мг препарата Элизария 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия: 1200 мг препарата Элизария на 5-й неделе, с последующим введением 1200 мг препарата Элизария каждые 14 ± 2 дней.
Для пациентов с аГУС моложе 18 лет доза препарата Элизария определяется в зависимости от веса.
Контроль в процессе лечения
В ходе лечения пациентов с аГУС нужно контролировать симптомы ТМА. Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Элизария, за исключением тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения.
Для внутривенного введения приготовленного раствора препарата Элизария необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Во время введения нет необходимости защищать приготовленный раствор препарата от света.
После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 часа. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата Элизария общее время инфузии не должно превышать 2 часов для взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет, и 4 часов - для детей младше 12 лет.

• Повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам хомячков или другим компонентам препарата.
• Период грудного вскармливания.
• Активная инфекция Neisseria meningitidis.
• Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis (если нет соответствующей профилактической антибиотикотерапии в течение 2 недель после вакцинации).

С осторожностью
Учитывая механизм действия препарата Элизария, он должен с осторожностью назначаться пациентам с:

• активными системными инфекциями;
• нарушениями функции печени (в связи с отсутствием клинического опыта).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности.
Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в связи с чем экулизумаб способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Препарат Элизария не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.
Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но, с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата, рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 месяцев после его завершения (см. раздел "Противопоказания").

Применение должно проводиться под наблюдением врача-гематолога. Не вводить в/в струйно!
Механизм действия лекарственного средства предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения, а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия. Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.
Больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения и ее возможных симптомах.
В/в введение лекарственного средства, как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития тяжелой инфузионной реакции введение должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.
Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12-16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.
Больные, для которых терапия лекарственным средством была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза.
Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон содержит 5.00 ммоль натрия.

Препарат Элизария показан для лечения пациентов с:

• пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ). Эффективность экулизумаба подтверждена у пациентов с гемолизом и сопутствующими клиническими симптомами, свидетельствующими о высокой активности заболевания, вне зависимости от потребности в гемотрансфузиях в анамнезе;
• атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС).

Фармакодинамика
Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту, вследствие чего полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5Ь и образование терминального комплекса комплемента С5Ь-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), а также предотвращает избыточную активность терминального комплекса у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), где причиной заболевания является генетически обусловленная дисрегуляция системы комплемента. С другой стороны, дефицит терминального комплекса комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.
Лечение препаратом Элизария сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплемента. У большинства пациентов с ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови составляет около 35 мкг/мл, что достаточно для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента.
У пациентов с аГУС хроническая неконтролируемая активация комплемента, которая индуцирует развитие тромботической микроангиопатии (ТМА), также блокируется на фоне лечения экулизумабом. У всех пациентов с аГУС, получавших экулизумаб в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента, а концентрация препарата в плазме крови, достигавшая 50-100 мкг/мл, была достаточна для практически полного ингибирования активации терминального комплекса комплемента.
Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.
Клиническая эффективность и безопасность
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Эффективность и безопасность экулизумаба у пациентов с ПНГ с признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (97 пациентов), а также открытого расширенного исследования.
У пациентов, получавших экулизумаб, отмечено существенное стабильное снижение (на 86 %, р < 0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Как следствие, стабилизировался уровень гемоглобина и снизилась потребность в гемотрансфузиях, пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось снижение частоты тромбоэмболических осложнений.
В международном наблюдательном исследовании "Регистр пациентов с ПНГ" эффективность терапии экулизумабом оценивалась у пациентов без гемотрансфузий в анамнезе, но с активно протекающим гемолизом, подтвержденным повышением уровня ЛДГ в 1,5 раза выше верхней границы нормы и наличием сопутствующих клинических симптомов.
В ходе исследования установлено, что назначение экулизумаба таким пациентам сопровождалось значительным (р < 0,001) снижением гемолиза (оценка проводилась по снижению уровня ЛДГ) и уменьшением сопутствующих клинических симптомов.
Эффективность и безопасность терапии экулизумабом в педиатрической популяции пациентов с ПНГ были оценены в клиническом исследовании у семи пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Лечение экулизумабом в течение 12 недель, в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ; также значительно уменьшалась потребность в гемотрансфузиях, до полной отмены, улучшалось общее состояние пациентов.
Атипичный гемолитико-уремuческuй синдром
Эффективность и безопасность экулизумаба изучалась в ходе проспективных клинических исследований во взрослой и детской популяциях с общим числом 100 пациентов (с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА; с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА).
В ходе терапии экулизумабом у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента и нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований - у 82 % и 90 % пациентов, соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88 % и 90 %, соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию комплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80 % и 88 % пациентов, соответственно), сохраняющихся на протяжении двух лет: у 88 % и 95 % пациентов, соответственно.
В ходе терапии экулизумабом было отмечено значительное улучшение функции почек (у 4 % и 53 % пациентов, соответственно), сохраняющееся в течение двух лет, и нормализация гематологических показателей (76 % и 90 % пациентов, соответственно) с положительной динамикой в течение двух лет.
Фармакокинетика
Метаболизм
Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикуло-эндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.
Выведение
Специальных исследований для оценки путей выведения экулизумаба не проводилось. Из-за большой молекулярной массы (148 кДа) экулизумаб не экскретируется почками в неизмененном виде.
У здоровых добровольцев были получены следующие средние значения ФК параметров: Сmax - 158,97 мкг/мл; Т1/2 - 81,90 ч; средний объем распределения - 4,24 л и клиренс - 40,97 мл/ч. У пациентов с ПНГ в период индукции терапии Cmax - 257,78 мкг/мл; Т1/2 - 77,45 ч; клиренс - 30,43 мл/ч; средний объем распределения при достижении равновесной концентрации - 2,84 л. У пациентов с ПНГ в период поддерживающей терапии: Cmax - 351,35 мкг/мл; Т1/2 - 375,08 ч; клиренс - 11,97 мл/ч; средний объем распределения - 3,80 л. Средние значения концентрации экулизумаба перед очередным введением препарата (Ctrough) у большинства пациентов превышали 35 мкг/мл - минимальную концентрацию, достаточную для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза у пациентов с ПНГ. Все фармакокинетические параметры характеризовались высокой вариабельностью.
Фармакокинетика экулизумаба в педиатрической популяции оценивалась в клиническом исследовании у 7 пациентов с ПНГ в возрасте от 11 до 17 лет. При соблюдении рекомендованного режима дозирования в зависимости от веса, наименьший клиренс экулизумаба составил 0,0105 л/ч.
Зависимость фармакокинетики экулизумаба от пола, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.

Иммунодепрессивное средство.