Роксатенз

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1,25 мг + 4 мг + 10 мг содержит:
Ядро
Действующие вещества: индапамид 1,250 мг, периндоприла эрбумин 4,000 мг, розувастатин кальция 10,395 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:
Пленкообразующая смесь 1: поливиниловый спирт, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1,25 мг + 4 мг + 20 мг содержит:
Ядро
Действующие вещества: индапамид 1,250 мг, периндоприла эрбумин 4,000 мг, розувастатин кальция 20,790 мг, эквивалентно розувастатину 20,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:
Пленкообразующая смесь 2: поливиниловый спирт, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид черный (Е172)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 2,5 мг + 8 мг + 10 мг содержит:
Ядро
Действующие вещества: индапамид 2,500 мг, периндоприла эрбумин 8,000 мг, розувастатин кальция 10,395 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:
Пленкообразующая смесь 3: поливиниловый спирт, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид красный (Е172)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 2,5 мг + 8 мг + 20 мг содержит:
Ядро
Действующие вещества: индапамид 2,500 мг, периндоприла эрбумин 8,000 мг, розувастатин кальция 20,790 мг, эквивалентно розувастатину 20,000 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 200, низкой влажности, целлюлоза микрокристаллическая, тип 112, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
Оболочка пленочная:
Пленкообразующая смесь 4: поливиниловый спирт, макрогол-3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172)

Препарат Роксатенз-инда показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется приемом индапамида, периндоприла и розувастатина в тех же дозах, что и в препарате Роксатенз-инда, при лечении артериальной гипертензии и сопутствующей дислипидемии: первичной гиперхолестеринемии (тип IIa по классификации Фредриксона, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), смешанной гиперхолестеринемии (тип IIb по классификации Фредриксона) или семейной гомозиготной гиперхолестеринемии.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром перед приемом пищи.
Комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии.
При переходе на лечение препаратом Роксатенз-инда необходимо достичь адекватного контроля состояния пациента при одновременном приеме постоянных доз монопрепаратов. Доза препарата Роксатенз-инда должна определяться дозами монопрепаратов, входящих в состав фиксированной комбинации в момент перехода.
Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола. Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и степень снижения АД.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Роксатенз-инда противопоказано.
У пациентов с КК менее 60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных действующих веществ, входящих в состав препарата Роксатенз-инда (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов с КК от 60 мл/мин и выше коррекции дозы не требуется. На фоне терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Препарат Роксатенз-инда противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени и пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).
При умеренно выраженной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). У таких пациентов следует оценить функцию почек (см. раздел «Особые указания»).
Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Этнические группы
У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).
Генетический полиморфизм
Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкие суточные дозы розувастатина.
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность коррекции его дозы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Роксатенз-инда у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано у пациентов младше 18 лет.

• Гиперчувствительность к индапамиду и другим производным сульфонамида, периндоприлу и другим ингибиторам АПФ, розувастатину или любому другому компоненту препарата.
• Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел «Особые указания»).
• Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.
• Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (в том числе с печеночной энцефалопатией).
• Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).
• Миопатия.
• Пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений.
• Гипокалиемия.
• Одновременное применение с комбинацией софосбувир + велпатасвир + воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Одновременное применение с неантиаритмическими лекарственными средствами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» нецелесообразно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременный прием циклоспорина.
• Одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с СД и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
• Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
• Одновременное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
• Экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью.
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки.
• Применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Из-за отсутствия достаточного клинического опыта не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в течение I триместра беременности. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместрах беременности.
Контролируемых клинических исследований по применению ингибиторов АПФ у беременных не проводилось. Ограниченные данные свидетельствуют, что прием ингибиторов АПФ в I триместре не приводил к порокам развития плода, связанным с фетотоксичностью, но полностью исключить фетотоксическое действие ингибиторов АПФ нельзя.
При планировании беременности или при ее наступлении на фоне приема препарата Роксатенз-инда следует немедленно прекратить его прием и назначить альтернативную гипотензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности при применении во время беременности.
Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению развития плода (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если женщина принимала ингибитор АПФ во II и III триместрах беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и черепа плода.
У новорожденных, матери которых получали терапию ингибиторами АПФ, может наблюдаться артериальная гипотензия, поэтому новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков у новорожденных отмечалась гипогликемия и тромбоцитопения.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции.
Поскольку ХС и вещества, синтезируемые из него, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери. В ходе исследований у животных были получены ограниченные данные о репродуктивной токсичности.
В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено.

Период грудного вскармливания
Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано в период грудного вскармливания.
Ввиду отсутствия информации о применении периндоприла в период грудного вскармливания, его прием не рекомендован, предпочтительным является применение альтернативных препаратов с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.
Индапамид выделяется с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного возможно развитие гипокалиемии, «ядерной» желтухи и повышенной чувствительности к производным сульфонамида.
Розувастатин выделяется в молоко у крыс. Данные о выделении розувастатина в грудное молоко у человека отсутствуют.

Симптомы
Наиболее вероятный симптом передозировки – выраженное снижение АД, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может прогрессировать до анурии (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).
Лечение
Специального лечения нет. В случае передозировки пациенту показано симптоматическое лечение и заместительная терапия при необходимости. Меры неотложной помощи направлены на удаление препарата из ЖКТ: промывание желудка и/или прием активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При выраженном снижении АД следует уложить пациента с возвышенным положением нижних конечностей, при необходимости провести коррекцию гиповолемии (например, внутривенная (в/в) инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида). Необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК.
Периндоприлaт, активный метаболит периндоприла, удаляется с помощью гемодиализа.
Эффективность гемодиализа для розувастатина маловероятна.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов дозозависима.
Нежелательные реакции при применении индапамида
Описание отдельных нежелательных реакций
В ходе исследований II и III фаз по сравнению индапамида в дозах 1,5 мг и 2,5 мг анализ уровня калия в плазме крови выявил дозозависимое действие индапамида:
– индапамид в дозе 1,5 мг: концентрация калия в плазме крови ˂ 3,4 ммоль/л была выявлена у 10 % пациентов и ˂ 3,2 ммоль/л у 4 % пациентов после 4-6 недель лечения. После 12 недель лечения среднее снижение концентрации калия в плазме крови составило 0,23 ммоль/л.
– индапамид в дозе 2,5 мг: концентрация калия в плазме крови ˂ 3,4 ммоль/л была выявлена у 25 % пациентов и ˂ 3,2 ммоль/л у 10 % пациентов после 4-6 недель лечения. Спустя 12 недель лечения средняя степень снижения концентрации калия в плазме крови составила 0,41 ммоль/л.
Нежелательные реакции при применении розувастатина
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
У пациентов, получающих терапию розувастатином, может выявляться протеинурия. Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдается менее чем у 1 % пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3 % пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого заболевания почек или прогрессирования уже существующего заболевания почек.
У пациентов, применявших розувастатин, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев очень низкая.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг в сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, рабдомиолиз с ОПН и без нее.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови. В большинстве случаев оно является незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК в плазме крови более чем в 5 раз выше верхней границы нормы терапию следует приостановить.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у незначительного числа пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови. В большинстве случае оно было незначительно, бессимптомно и временно.
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о следующих побочных эффектах: сексуальная дисфункция, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел «Особые указания»).
Частота возникновения рабдомиолиза, выраженных побочных эффектов со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз) увеличивается у пациентов при приеме розувастатина в дозе 40 мг.

комбинированное средство (диуретик + ангиотензинпревращающего фермента ингибитор + ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор)

3 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (блистер).
Хранить в недоступном для детей месте.

Индапамид + Периндоприл+Розувастатин
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Роксатенз-инда противопоказано.
У пациентов с КК менее 60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов, входящих в состав препарата Роксатенз-инда (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо применять эти препараты отдельно. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца. Развитие почечной недостаточности чаще происходит у пациентов с тяжелой ХСН или исходным нарушением функции почек, в том числе при стенозе почечной артерии.
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий применение не рекомендуется.
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг в сутки), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром заболевании или прогрессировании сопутствующего заболевания почек.
Пациенты пожилого возраста
Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.
Сахарный диабет
У пациентов с СД, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.
Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с СД, особенно при низком содержании калия в плазме крови.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, повышают уровень концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким уровнем риска развития СД в будущем могут привести к уровню гипергликемии, при котором целесообразно начинать лечение СД. Тем не менее, этот риск не перевешивает пользу от снижения риска для сосудов при использовании статинов и поэтому не должен являться причиной прекращения лечения статинами. Пациенты группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе) должны находиться под медицинским наблюдением. Также пациентам следует контролировать лабораторные биохимические показатели в соответствии с национальными рекомендациями.
По данным исследования JUPITER общая частота СД составила 2,8 % в группе розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, в основном у пациентов с концентрацией глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Индапамид + Периндоприл
Литий
Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса
У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в том числе двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии.
Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0,9 % раствора натрия хлорида.
Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо только один из препаратов.
Реноваскулярная гипертензия
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в плазме крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.
Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.
У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение комбинацией индапамид + периндоприл следует начинать в условиях стационара.
Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с ХСН, нарушениями водно-электролитного баланса и т. д.)
При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, ХСН или циррозом печени с отеками и асцитом.
Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять комбинацию индапамид + периндоприл в более низкой дозе и затем постепенно ее увеличивать.
Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность
У пациентов с ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) и пациентов с СД 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания ионов калия) лечение должно начинаться с более низких доз комбинации периндоприла и индапамида и под тщательным врачебным контролем.
Пациенты с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС) не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов, комбинацию периндоприла и индапамида необходимо применять совместно с бета-адреноблокаторами.
Печеночная недостаточность
В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении сывороточной активности «печеночных» ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.
При нарушении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызывать (особенно в случае электролитного дисбаланса) печеночную энцефалопатию, которая может прогрессировать до печеночной комы. В этом случае следует немедленно прекратить прием диуретика.
Индапамид
Фоточувствительность
На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.
Содержание натрия в плазме крови
До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель.
На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль.
Пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.
Любой диуретический препарат может вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям.
Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией могут быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии.
Сопутствующее снижение содержания хлора в плазме крови может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу (частота развития и степень выраженности этого эффекта незначительны).
Содержание калия в плазме крови
Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Гипокалиемия может быть причиной развития нарушений со стороны мышц. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, в основном на фоне тяжелой гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемию (менее 3,4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты (как получающие, так и не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени (в том числе с отеками и асцитом), пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.
Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с СД или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других гипотензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
Гипокалиемия, выявленная в сочетании с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть резистентной к лечению, если не корректировать содержание магния в сыворотке крови.
Содержание магния в плазме крови
Было показано, что тиазиды и родственные им диуретики, включая индапамид, увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии (см. разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Удлинение интервала QT
К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной.
Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль начала терапии.
При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.
Содержание кальция в плазме крови
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.
Диуретические средства и функция почек
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола в соответствии с формулой Кокрофта:
КК = (140  возраст) × масса тела/0,814 × концентрация креатинина в плазме крови,
где: возраст указан в годах, масса тела – в кг, концентрация креатинина – в мкмоль/л.
Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на коэффициент 0,85.
В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.
Мочевая кислота
У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.
Спортсмены
Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.
Хориоидальный выпот/острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома
Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии тиазидным/тиазидоподобным препаратом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием тиазидного/тиазидоподобного препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергическая реакция на производные сульфонамида или пенициллин в анамнезе.

Периндоприл
Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли
Как правило, одновременное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Двойная блокада РААС
Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая ОПН) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим наблюдением специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
Нейтропения/Агранулоцитоз/Тромбоцитопения/Анемия
На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе СКВ, склеродермия) на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек
На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Побочное действие»). Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проведение соответствующей терапии, например, ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.
Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»).
В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, с жалобами на боль в области живота при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.
Совместное применение периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил (ингибитор неприлизина) противопоказано, так как подавление активности неприлизина на фоне совместного применения ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Совместное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) может приводить к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). С осторожностью следует начинать прием ингибиторов энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинов (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) у пациентов, уже принимающих ингибитор АПФ.
Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации
Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям при проведении десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Развития подобных реакций можно избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до начала процедуры десенсибилизации.
Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекратить прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.
Гемодиализ
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, невосприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, использование данного препарата не рекомендуется.
Беременность
Применение ингибиторов АПФ не следует начинать во время беременности. Планирующим беременность следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативную гипотензивную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Кашель
На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой упорный кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы прием ингибитора АПФ может быть продолжен.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия
Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства.
Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП
Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка.
Атеросклероз
Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата.
Гиперкалиемия
На фоне приема ингибиторов АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), СД, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) и особенно антагонисты альдостерона или АРА II, ацетилсалициловая кислота ≥ 3 г в сутки, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус).
Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови особенно у пациентов со сниженной функцией почек.
Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Этнические различия
Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

Розувастатин
Влияние на опорно-двигательный аппарат
При применении розувастатина во всех дозах, но особенно в дозах, превышающих 20 мг в сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг в сутки.
Определение активности КФК
Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, так как это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. Если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), то через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы).
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка).
При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Перед началом терапии
В зависимости от суточной дозы розувастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, в ином случае применение препарата противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»).
К таким факторам относятся:
• нарушение функции почек,
• гипотиреоз,
• заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе),
• миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе,
• чрезмерное употребление алкоголя,
• возраст старше 65 лет,
• состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови,
• одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию начинать нельзя.
В период терапии препаратом
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах под тщательным медицинским наблюдением. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина.
По данным клинических исследований признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), противогрибковыми средствами – производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.
При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 мг в сутки и 40 мг в сутки противопоказан для комбинированной терапии с фибратами (см. разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
В связи с увеличением риска рабдомиолиза розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).
Розувастатин не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты. При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и проводиться под строгим наблюдением врача.
Ингибиторы протеазы
У пациентов, получавших розувастатин одновременно с ингибиторами протеазы и ритонавиром, отмечалось повышение системной экспозиции розувастатина.
Следует принимать во внимание ожидаемую пользу от снижения концентрации липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титрации дозы розувастатина.
Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется, пока не отрегулирована доза розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Этнические различия
В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.
Тяжелые кожные нежелательные реакции
Во время лечения розувастатином в редких случаях отмечали тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных нежелательных реакций и быть под пристальным наблюдением. При появлении признаков и симптомов, указывающих на такие реакции, следует немедленно прекратить применение препарата Роксатенз-инда и рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Если у пациента развилась тяжелая кожная нежелательная реакция (например, ССД или DRESS-синдром) в процессе применения препарата Роксатенз-инда, этот препарат более не следует назначать пациенту ни при каких условиях.

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.