Репата

Активное вещество: 140 мг эволокумаба в 1,0 мл раствора.

Вспомогательные вещества: пролин - 25 мг, уксусная кислота ледяная - 1,2 мг, полисорбат 80-0,1 мг, натрия гидроксид - в количестве, необходимом для доведения pH до 5,0, вода для инъекций в количестве, необходимом для доведения объема до 1 мл.

- Первичная гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Репата назначается взрослым с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и со смешанной дислипидемией (типы IIa, IIb, IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете для снижения ХС-ЛПНП, общего холестерина, АпоВ, ХС не-ЛПВП, общего холестерина /ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, триглицеридов, Лп(а), и для повышения ХС-ЛПВП и AпoAl:

- в сочетании со статином или в сочетании со статином и другой гиполипидемической терапией (например, эзетимибом), или

- в монотерапии или в сочетании с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов, или

- в монотерапии или в сочетании с другой гиполипидемической терапией у пациентов, у которых применение статинов считается нецелесообразным с клинической точки зрения.

- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГХС)

Репата показана для применения у взрослых пациентов и подростков в возрасте 12 лет и старше с ГоСГХС (тип IIa по классификации Фредриксона) для снижения концентраций ХС-ЛПНП, ОХ, АпоВ, и ХС не-ЛПВП в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например, статинами, аферезом ЛПНП).

Перед началом терапии пациенты должны перейти к соответствующей гипохолестеринемичекой диете и соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Репата.

Первичная гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Взрослые: рекомендуемая доза препарата Репата составляет одна подкожная инъекция 140 мг каждые 2 недели или 420 мг ежемесячно. Обе дозы являются клинически эквивалентными.

Один предварительно заполненный шприц (ПЗШ) или одна предварительно заполненная шприц-ручка (ПЗШР) содержат одну дозу 140 мг для режима дозирования раз в две недели. Три ПЗШ или три ПЗШР должны вводится последовательно в течение 30 минут для доставки дозы 420 мг при режиме дозирования раз в месяц.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Взрослые и дети старше 12 лет: рекомендуемая доза препарата Репата составляет 420 мг раз в две недели или раз в месяц подкожно.

Пациенты, получающие аферез, могут начать лечение с 420 мг каждые две недели в соответствии с графиком афереза.

Три ПЗШ или три ПЗШР должны вводится последовательно в течение 30 минут для доставки дозы 420 мг при режимах дозирования раз в две недели или раз в месяц.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Не требуется коррекции режима дозирования (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функции печени

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени слабой или умеренной степеней (классы А и В по классификации Чайлд-Пью т.е. не более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не включали в клинические исследования (см. раздел "ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ").

Пожилые пациенты

Не отмечалось различий в эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов. Не требуется коррекции режима дозирования.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Репата не изучалась у детей с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией. Четырнадцать подростков в возрасте 12 лет и старше были включены в исследования Го-СГХС. Не отмечено различий в эффективности и безопасности препарата у этих подростков и взрослых.

Инструкция по использованию

Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета, содержании мутных или окрашенных включений.

Не встряхивать.

Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25 °С) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца или предварительно заполненной шприц-ручки. ПЗШ или ПЗШР с остатками препарата выбросить.

Подробные рекомендации по самостоятельному подкожному введению препарата включены в данную инструкцию по медицинскому применению.

Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

- беременность и период грудного вскармливания;

- возраст до 18 лет при первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и при смешанной дислипидемии;

- возраст до 12 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

Беременность

Контролируемых исследований эволокумаба, включавших беременных, не проводилось, поэтому применение препарата Репата при беременности не рекомендуется. При диагностировании беременности прием препарата должен быть прекращен. В доклинических исследованиях на яванских макаках не отмечено влияния на эмбриофетальное или постнатальное развитие (вплоть до возраста 6 месяцев) при введении эволокумаба в течение беременности и экспозиции в 12 раз превышавшую достигнутую у пациентов при введении 420 мг ежемесячно.

Неизвестно, возможно ли негативное воздействие на плод у человека, поэтому препарат Репата может применяться только если потенциальная польза лечения для беременной превосходит возможный риск для плода. При комбинированной терапии со статинами или другими гиполипидемическими средствами (например, эзетимибом) у женщин детородного возраста, следует учитывать предосторожности, изложенные в одобренных инструкциях этих препаратов.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли эволокумаб с грудным молоком. Решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки потенциальной пользы продолжения терапии для матери или возможного риска негативного влияния на новорожденного.

Не сообщалось о случаях передозировки препарата, эффекты при передозировке неизвестны.

Не существует специфического антидота при передозировке препарата. В случае передозировки - лечение симптоматическое, поддерживающая терапия при необходимости.

Заключение по профилю безопасности

Данные, приведенные в таблице, описывают нежелательные реакции, о которых сообщалось в II и III фазах клинических исследований у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Следующая градация была использована для классификации нежелательных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100), редко (≥ 1/10,000, < 1/1,000) и очень редко (< 1/10,000), основываясь на частоте сообщений. В каждой группе частот и систем органов нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности.

Профиль безопасности в популяции Го-СГХС аналогичен таковому у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией.

Механизм действия

Эволокумаб является полностью человеческим моноклональным иммуноглобулином G2 (IgG2), ингибирующим пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Эволокумаб селективно и с высокой степенью аффинности связывается с PCSK9 и ингибирует связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности клеток печени, таким образом предотвращая PCSK9-опосредованный распад Р-ЛПНП. Как результат, повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Фармакодинамические свойства

Было показано, что у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией эволокумаб снижает концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП, общего холестерина (ОХ), аполипопротеина В (АпоВ), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов и липопротеина(а) (Лп[а]), повышает концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (AпoA1), улучшая соотношение ОС/Хс-ЛПВП, АпоВ/ аполипопротеин А1 (АпоА1).

Однократное подкожное введение 140 или 420 мг эволокумаба приводит к максимальной супрессии цикрулирующей несвязанной PCSK9 через 4 часа, что сопровождается снижением ХС-ЛПНП, достигающего среднего надира к 14 и 21 дню соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после отмены эволокумаба. Не отмечено компенсаторного увеличения продукции PCSK9 и ХС-ЛПНП во время лечения, равно как и после выведения эволокумаба не отмечено повышения концентраций несвязанной PCSK9 или ХС-ЛПНП (нет "синдрома рикошета"). При режиме дозирования 140 мг эволокумаба каждые две недели или 420 мг эволокумаба раз в месяц максимальное снижение ХС-ЛПНП достигало от -72% до -57% от начальных значений по сравнению с плацебо. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения ХС-ЛПНП (среднее на неделях 10 и 12).

Аналогичное снижение ХС-ЛПНП наблюдалось как при применении эволокумаба в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими гиполипидемическими препаратами. Эффект в отношении снижения ХС-ЛПНП стабилен, максимальная продолжительность терапии в настоящий момент составляет 112 недель.

Внешние и внутренние факторы, такие как демографические характеристики, одновременно применяемая терапия, вариабельность лабораторных показателей и статус заболевания не влияют на ответ на терапию эволокумабом (см. раздел "Режим дозирования").

Иммуногенность

Как и в случае любых других терапевтических протеинов, существует потенциальный риск развития иммуногенности. Иммуногенность определяли с помощью иммунохемилюминисцентного связывания с целью обнаружения антител к эволокумабу. В случае выявления у пациентов при иммунологическом скрининге антител к эволокумабу дополнительно проводили биологический анализ для оценки того, являются ли эти антитела нейтрализующими.

В клинических исследованиях у 0,1% пациентов (7 из 4846 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и ни у одного из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [ГоСГХС]), получивших как минимум 1 дозу эволокумаба, обнаружены связывающие антитела (у 4 пациентов - транзиторные антитела). Для этих пациентов проводили дополнительный анализ на нейтрализующие антитела. Нейтрализующих антител не обнаружено ни у одного из пациентов. Обнаруженные связывающие антитела не приводили к изменению фармакокинетических параметров препарата, не влияли на терапевтический ответ или безопасность препарата.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований эволокумаба доказывают, что ингибирование активности PCSK9 эволокумабом обеспечивает снижение концентрации ХС-ЛПНП в сыворотке и улучшение других показателей липидного обмена. Данные результаты демонстрируют стабильную эффективность эволокумаба в отношении улучшения показателей липидного обмена у пациентов с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией и ГоСГХС во всех популяциях и с любым дизайном исследований.

Режимы дозирования 140 мг эволокумаба раз в две недели (Q2W) и 420 мг (QM) эволокумаба раз в месяц являются клинически эквивалентными у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией в отношении снижения ХС-ЛПНП, общего холестерина, АпоВ, ХС не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов и Лп(а); повышения концентрации ХС-ЛПВП и AпoA1 и улучшения соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1.

В результате терапии эволокумабом было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 55-75%, которое сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1-2 недели после введения 140 мг раз Q2W и 420 мг QM соответственно. У 80-85% пациентов, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на более чем 50% в среднем к 10-12 неделям применения.

Эволокумаб превосходил эзетимиб в отношении снижения концентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина, АпоВ, ХС не-ЛПВП, общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а).

Применение эволокумаба 140 мг Q2W и 420 мг QM было эффективным во всех подгруппах, относящихся к плацебо и эзетимибу, при этом каких-либо значимых различий между подгруппами, определенными такими характеристиками пациентов как возраст, расовая принадлежность, пол, регион происхождения, индекс массы тела (ИМТ), степень риска по Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP), доза и интенсивность статинов, статус курения, исходный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), ранняя ИБС в семейном анамнезе, переносимость или непереносимость глюкозы (т.е. сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром или ни то, ни другое), артериальная гипертензия, исходная несвязанная PCSK9, исходная концентрация ХС-ЛПНП и исходная концентрация триглицеридов, не наблюдалось.

Результаты общего анализа эффективности в исследованиях ГоСГХС свидетельствуют о том, что эволокумаб эффективно снижал концентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина, АпоВ и ХС-неЛПВП у пациентов с ГоСГХС.

При долгосрочном лечении эволокумабом в дозах 420 мг QM и 420 мг Q2W наблюдался продолжительный терапевтический эффект, что подтверждается снижением концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 20-30% у пациентов с ГоСГХС, не получавших лечения аферезом, и приблизительно у 15-25% пациентов с ГоСГХС, получавших аферез. В целом, каких-либо различий в отношении безопасности или эффективности эволокумаба между группами в возрасте 12 лет и старше и взрослых пациентов с ГоСГХС не наблюдалось.

Соотношение пациентов с нежелательными явлениями было в целом сбалансированным между группами в течение всех 3 периодов сбора комплексного массива данных по безопасности, а также между подгруппами и схемами лечения. Не отмечалось каких-либо связанных с безопасностью проблем в отношении нежелательных явлений, сообщавшихся для других видов гиполипидемической терапии (т.е. эпизодов сахарного диабета, а также осложнений со стороны печени и мышечной ткани), а также явлений, которые теоретически могут быть сопряжены с ингибированием РСБК9/повышением экспрессии рецепторов ЛПНП (т.е. эпизоды развития гепатита С). Каких-либо признаков, свидетельствующих о риске развития нейрокогнитивных осложнений при применении эволокумаба, не наблюдалось. Нейрокогнитивные осложнения в исследованиях с контролем плацебо или активными контролями были сходными.

Виды и количество нежелательных явлений во всех исследованиях были сопоставимыми, как при применении эволокумаба в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (со статинами в сочетании с эзетимибом или без него) или у пациентов с непереносимостью статинов.

Не было выявлено новых сигналов, касающихся безопасности препарата, при сравнительном изучении данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе исследований пациентов с ГоСГХС и данных о нежелательных явлениях, развившихся в исследованиях первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемии.

Фармакокинетика эволокумаба после подкожного введения демонстрирует нелинейный характер.

Всасывание

Медианная максимальная сывороточная концентрация достигалась в течение 3-4 дней с расчетной абсолютной биодоступностью 72% после однократной подкожной инъекции эволокумаба 140 мг или 420 мг здоровым добровольцам. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax mean (SD)) составило 18,6 (7,3) мкг/мл после введения дозы 140 мг. Конечная площадь под кривой "концентрация-время" (AUClast) составила 188 (98,6) сутки*мкг/мл. Аналогичные значения Сmах и AUClast составили 59,0 (17,2) мкг/мл и 924 (346) сутки*мкг/мл, соответственно, после введения дозы 420 мг.

Распределение

Средний расчетный объем распределения в равновесном состоянии составил 3,3 (0,5) л после введения однократной дозы 420 мг эволокумаба внутривенно, что предполагает ограниченное распределение эволокумаба в ткани.

Метаболизм

Рассчитанное среднее системного клиренса составило 12 (2) мл/ч после внутривенного введения однократно 420 мг эволокумаба. Повторное подкожное введение эволокумаба на протяжении 12 недель в клинических исследованиях приводило к дозопропорциональному увеличению экспозиции для режимов дозирования 140 мг и больше. Приблизительно двух- и трехкратная кумуляция наблюдалась при минимальной сывороточной концентрации (Cmin [SD]) 7,21 [6,6]) при режимах дозирования 140 мг каждые 2 недели или 420 мг раз в месяц (Cmin [SD] 11,2 [10,8]). Минимальная сывороточная концентрация достигала состояния равновесия к 12 неделе дозирования. Расчетный эффективный период полувыведения эволокумаба составил от 11 до 17 дней.

Не было отмечено изменений сывороточных концентраций эволокумаба в течение 124 недель, связанных со временем.

Выведение

Поскольку эволокумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, клиренс эволокумаба обусловлен специфическим связыванием и образованием комплекса с целевым лигандом, PCSK9, равно как и стандартными путями клиренса IgG в ретикуло-эндотелиальной системе. Эволокумаб распадается до малых пептидов и аминокислот посредством этих путей катаболизма.

Увеличение клиренса приблизительно на 20% отмечено при комбинированном применении со статинами. Это увеличение частично обусловлено вызванным статинами увеличением концентраций PCSK9 и не оказывает негативного эффекта на фармакодинамику эволокумаба в отношении липидов. Фармакокинетический анализ в популяциях не выявил значимых различий в сывороточных концентрациях эволокумаба у пациентов с гиперхолестеринемией (семейной и несемейной), при одновременном приеме статинов.

Отдельные группы пациентов

Согласно результатам фармакокинетического анализа в популяциях не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, расы или пола.

Масса тела влияет на фармакокинетику эволокумаба, однако значимо не влияет на гиполипидемический эффект эволокумаба. Следовательно, коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела не требуется.

Фармакокинетический анализ в популяциях по объединенным данным клинических исследований не выявил различий в фармакокинетике препарата у пациентов с нарушениями функции почек слабой и умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Препарат вводили в виде одной подкожной инъекции 140 мг 8 пациентам со слабой степенью нарушения функции печени, 8 пациентам с умеренной степенью нарушения и 8 здоровым добровольцам. Экспозиция к эволокумабу снижалась на 40-50% по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее, базовые концентрации PCSK9, равно как и степень и время нейтрализации PCSK9, оставались схожими во всех трех группах. Таким образом, отмечался сходный эффект на снижение ХС-ЛПНП.

2 года. Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на картонной пачке.

Хранить при температуре 2-8°С. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Перед началом терапии препаратом Репата следует оценить возможные вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром) и предпринять меры для адекватного контроля ассоциированных заболеваний (см. также раздел "С ОСТОРОЖНОСТЬЮ").

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени отмечалось снижение экспозиции к эволокумабу, что потенциально может привести к снижению эффекта в отношении ХС-ЛПНП. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не включались в клинические исследования.

Увеличение активности креатинфосфокиназы

Пациенты с активностью креатинфосфокиназы выше, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, не включались в клинические исследования. Однако, в клинических исследованиях не обнаружено сигналов безопасности в виде нежелательных явлений со стороны мышц или повышения активности креатинфосфокиназы.

Нарушения функции щитовидной железы

Пациенты с неконтролируемыми нарушениями функции щитовидной железы (ТТГ > 1,5 выше и ниже нормы) не включались в клинические исследования до достижения адекватного контроля над заболеванием. Во время клинических исследований нежелательные явления гипотиреоза или гипертиреоза сообщались с приблизительно одинаковой частотой из всех групп лечения - менее 0,3%.

Нестабильная стенокардия

Пациенты с нестабильной стенокардией не включались в клинические исследования. Долгосрочные данные по безопасности применения эволокумаба из открытых фаз исследований показали, что риски основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличились (соотношение рисков 0,5 (95% ДИ 0,29, 0,86)).

Тяжелые аритмии

Пациенты с тяжелыми нарушениями сердечного ритма не включались в клинические исследования. Отдельная оценка нежелательных реакций со стороны сердца показала, что частота вновь возникших отклонений на электрокардиограммах была сравнима между группами эволокумаба и контрольными группами в исследованиях и сообщения о нежелательных явлениях со стороны сердца поступали редко. Сходные результаты получены при отдельном анализе нежелательных реакций, потенциально ассоциируемых с увеличением реполяризации. Проведенный анализ не выявил какого-либо влияния эволокумаба на интервал QT/QTc.

Артериальная гипертензия

Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление > 180 мм ртутного столба или диастолическое артериальное давление > 110 мм ртутного столба в покое) не включались в клинические исследования. Анализ средних изменений от исходных значений систолического и диастолического артериального давления не выявил каких-либо существенных различий в группах эволокумаба или контрольных группах в клинических исследованиях.

Хроническая сердечная недостаточность

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функциональные классы по классификации NYHA) не включались в клинические исследования. Во время клинических исследований о нежелательных явлениях сердечной недостаточности или хронической сердечной недостаточности сообщалось с приблизительно одинаковой частотой из всех групп лечения - менее 0,3%. Долгосрочные данные по безопасности применения эволокумаба из открытых фаз исследований показали, что риски основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличились (соотношение рисков 0,5 (95% ДИ 0,29, 0,86)).

Сахарный диабет

Пациенты с сахарным диабетом 1 типа или декомпенсированным сахарным диабетом 2 типа (HbA1c > 8,5%) не включались в клинические исследования. Отдельная оценка нежелательных реакций показала, что изменения показателей гликозилированного гемоглобина и глюкозы натощак были сравнимыми во всех группах исследований. Не обнаружено клинически значимых отличий при анализе безопасности в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Применение в составе комбинированной терапии

При одновременном назначении препарата Репата с другими гиполипидемическими препаратами (например, эзетимиб, статины), следует учитывать противопоказания и особые указания, приведенные в одобренных инструкциях по применению других препаратов.

Колпачок для иглы ПЗШ и ПЗШР состоит из натуральной резины, полученной из латекса. Сообщите Вашему врачу, если у Вас аллергия на латекс.

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.